原料藥工藝研發

  • 發布時間:2022-07-14
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新藥開發過程中,原料藥始終處于先頭部隊的位置。在藥品研發的各個階段,對于原料藥的工藝開發有著不同的重點與策略。


臨床前階段

在臨床前階段,原料藥的質量標準是比較寬松的,因此對工藝的要求也比較低。該階段的原料藥工藝主要追求更快地提供研究所需的化合物,一般來說這個階段的工藝有著不追求成本控制、快速交付以及產量較小的特點。其制得的先導化合物被用于進行一系列非人體的藥學及藥理毒理研究。


臨床Ⅰ期

在臨床Ⅰ期階段的原料藥工藝開發過程中,主要關注以下幾個方面:1、保證產品的質量及產品交付,通常會通過對產品及最后中間體的研究找到關鍵工藝控制點;2、篩選出可持續優化的路線;3、重點優化GMP步驟以確保工藝的穩定性及其環境友好性;4、進一步收集工藝參數及產品信息,為下一階段的研發提供數據。


臨床Ⅱ期

在臨床Ⅱ期的原料藥工藝開發過程中,工藝優化主要集中在以下幾個方面:1、交付原料藥;2、盡可能早地確定產品的控制標準及其控制方案;3、提出關鍵中間體的控制指標;4、盡可能早地確定GMP步驟的起始物料及其標準與控制方案;5、需要能對關鍵步驟給出一定的工藝說明,例如關鍵質量參數;6、對特定關鍵雜質進行追蹤和剔除研究;7、開始比較系統地考慮產品包裝問題,如產品吸收性、包裝兼容性等。


臨床Ⅲ期

在進入到臨床Ⅲ期的原料藥工藝開發后,這一階段的工藝主要有以下幾個目的:1、交付質量穩定的產品及驗證工藝的可持續生產;2、進一步研究產品質量屬性及質量控制;3、進一步研究工藝參數及其關系。


原料藥工藝論證及驗證

而為了確保上市產品的質量及其工藝的穩定性,工藝的設計及論證就變得愈發重要。這就需要對工藝進行全面的映射和風險評估,其中映射又可以分為對工藝參數與設置的映射(評估各個參數對產品屬性的影響)以及對雜質的映射(雜質來源、雜質的剔除、雜質控制指標的設置依據等)。而風險評估更是需要對整個工藝進行總結,指明工藝的設計空間以及工藝控制的策略。


ICPA平臺與工藝研發

在上文提到的原料藥開發過程中,如果我們能夠在合成反應過程中對反應特征參數進行實時監測無疑能夠幫助研究人員更快、更好地進行工藝開發和優化。原位表征和過程分析(ICPA)平臺集成了功能強大的原位、實時測試能力。例如,可以通過在線分子光譜儀實時分析反應體系的組分信息及含量變化;可以利用在線粘度計、在線顆粒度、在線PH計等儀器測定體系粘度、顆粒度和PH值等參數變化;利用反應量熱儀測定反應放熱速率、絕熱溫升、物料累積等熱安全數據。上述測試手段和數據將幫助試驗人員進行反應過程分析、機理研究和風險評估,并從安全、質量、成本等維度快速、高效地進行原料藥合成工藝優化。

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